Στις 4 Απριλίου 1938 εγκαινιάστηκε το κεντρικό κτίριο επί της οδού Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 21. Μέχρι το 1938 η Τράπεζα φιλοξενήθηκε στο κτίριο της Κτηματικής Τράπεζας στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 28. Το κεντρικό κτίριο της Τράπεζας (εμβαδού 6.025 μ2) βρίσκεται στην καρδιά της Αθήνας, στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου 21, και αποτελεί αντιπροσωπευτικό δείγμα έκφρασης ακαδημαϊσμού της αρχιτεκτονικής των δημοσίων κτιρίων στην Ελλάδα του μεσοπολέμου.
Στις 4 Απριλίου 1938 εγκαινιάστηκε το κεντρικό κτίριο επί της οδού Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 21. Μέχρι το 1938 η Τράπεζα φιλοξενήθηκε στο κτίριο της Κτηματικής Τράπεζας στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου (Πανεπιστημίου) 28. Το κεντρικό κτίριο της Τράπεζας (εμβαδού 6.025 μ2) βρίσκεται στην καρδιά της Αθήνας, στην οδό Ελευθερίου Βενιζέλου 21, και αποτελεί αντιπροσωπευτικό δείγμα έκφρασης ακαδημαϊσμού της αρχιτεκτονικής των δημοσίων κτιρίων στην Ελλάδα του μεσοπολέμου.
Το 1929 είχε προκηρυχθεί αρχιτεκτονικός διαγωνισμός στον οποίο απονεμήθηκαν έπαινοι στα σχέδια των αρχιτεκτόνων: Α Έπαινος: 1) Κ. Λάσκαρης και Δ. Τριποδάκης, 2) Εμ. Λαζαρίδης, 3) Β. Κασσάνδρας και Λ. Μπόνης. Β Έπαινος: 1) Α. Μαγιάσης, 2) Ι. Δεσποτόπουλος, 3) Εμ. Λαζαρίδης.
Τα προσχέδια της μελέτης επεξεργάστηκαν οι αρχιτέκτονες Ν. Ζουμπουλίδης και Κ. Παπαδάκης. Οι εργασίες ανέργεσης ξεκίνησαν το 1930 υπό την εποπτεία της νεοσυσταθείσας Τεχνικής Υπηρεσίας της Τράπεζας της Ελλάδος, με προϊστάμενο τον Κ. Παπαδάκη και τεχνικό σύμβουλο τον Ν. Ζουμπουλίδη.
Κατά τη θεμελίωση του κεντρικού καταστήματος της Τράπεζας στις 20 Νοεμβρίου του 1933, ο τότε Διοικητής της, Εμμανουήλ Τσουδερός, τηρώντας το έθιμο του “χρυσώματος” τοποθέτησε στα θεμέλια του κτιρίου, εντός κρυστάλλινου δοχείου, αρχαία νομίσματα από διάφορες ιστορικές περιόδους και περιοχές της χώρας: από την Κνωσσό της Κρήτης μέχρι την αρχαία Μακεδονία, χωρίς φυσικά να παραβλέψει το νόμισμα της αρχαίας Αθήνας με την απεικόνιση της Αθηνάς, η οποία αποτελεί σύμβολο της ίδιας της Τράπεζας. Τηρώντας το έθιμο του φυλαχτού που δίνουν στα νεογέννητα ο Εμμανουήλ Τσουδερός τοποθέτησε επίσης στο δοχείο ένα χρυσό βυζαντινό νόμισμα των Αγίων Κωνσταντίνου και Ελένης.
Απέναντι από την είσοδο του κεντρικού θησαυροφυλακίου της Τράπεζας βρίσκεται ένα μικρό παρεκκλήσι και, εντοιχισμένη, μια ψηφιδωτή σύνθεση του Ιταλού καλλιτέχνη Amedeo Madellaro, βασισμένη στο έργο του ζωγράφου Αγήνωρα Αστεριάδη “Ο Άγιος Κωσταντίνος και η Αγία Ελένη”, με την οποία η Τράπεζα τίμησε τη χειρονομία του τότε Διοικητή της.
Μετά το Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, το κτίριο επεκτάθηκε αρχικά προς τις οδούς Ομήρου και Εδουάρδου Λω και αργότερα, τη δεκαετία του 1970, στην οδό Σταδίου, καταλαμβάνοντας έτσι ολόκληρο το οικοδομικό τετράγωνο. Στο κτίριο προσετέθη ακόμη ένας όροφος το 1982.
Το 1989, με απόφαση του Υπουργείου Πολιτισμού, το κτίριο χαρακτηρίστηκε ιστορικό διατηρητέο μνημείο.